Il palazzo, voluto dal Duca di Urbino Federico da Montefeltro, uomo d'arme e raffinato umanista, venne costruito nel corso del XV secolo in fasi successive. Fra le innumerevoli maestranze che furono impiegate in tale ardita costruzione, vogliamo qui ricordare i nomi dei tre architetti che ebbero il merito di rendere l'edificio uno dei palazzi più eccelsi dell'epoca rinascimentale: il fiorentino Maso di Bartolomeo, il dalmata Luciano Laurana e il senese Francesco di Giorgio Martini.

Il nucleo più antico del palazzo, denominato "Palazzetto della Jole", fu edificato per volontà del conte Guidantonio, padre di Federico. Si affaccia con il suo lato lungo su piazza del Rinascimento, collegandosi idealmente alla Chiesa di San Domenico, abbellita da un elegante portale rinascimentale opera di maestranze fiorentine con decorazione a lunetta di Luca della Robbia. E proprio a tali maestranze, guidate dall'architetto-scultore fiorentino Maso di Bartolomeo, si rivolse Federico nel 1454 per dare avvio alla progettazione della prima fabbrica.

All'architetto dalmata Luciano Laurana vanno invece attribuiti numerosi ambienti del piano nobile che andarono a completare il Cortile d'Onore: lo Scalone d'Onore, la Biblioteca, il Salone del Trono, la Sala degli Angeli, la Sala delle Udienze.

Sempre al Laurana si deve la progettazione delle due grandi invenzioni eterne della residenza: la famosa facciata dei Torricini e lo Studiolo del Duca Federico. A sostituire il Laurana attorno al 1474 fu l'artista-architetto-ingegnere senese Francesco di Giorgio Martini che restò al servizio dei Montefeltro per oltre undici anni. Il Martini si occupò dell'ultimazione delle parti incomplete del palazzo nonchè dell'ideazione del complesso impianto idrico per il quale il palazzo andò famoso ai suoi tempi. Con il Martini il palazzo era diventato ciò che ancor oggi ci affascina incredibilmente: una costruzione di straordinaria raffinatezza decorativa, di eccezionale bellezza, di grandissima comodità; un "palazzo in forma di città" in grado di accogliere centinaia di persone. Nel corso del XVI secolo, con il passaggio del Ducato alla dinastia Della Rovere, il palazzo subì nuovi ampliamenti e modifiche, con l'aggiunta del secondo piano nobile, il cosiddetto "Appartamento roveresco".

A partire dalla devoluzione del ducato alla Santa Sede, nel 1631, il palazzo dovette subire un lento processo di spoliazione e degrado durato per secoli. Nel 1912 all'interno del Palazzo è stata allestita la Galleria Nazionale delle Marche che ha permesso il recupero di numerose opere d'arte.